Eteplirsen (AVI-4658) способствует синтезу дистрофина при МДД

Главное меню

Внимание!!!

На сайте активно работает ФОРУМ -столица сайта "Fact.md"!Нажми красную кнопку!

Eteplirsen (AVI-4658) способствует синтезу дистрофина при МДД

Автор: Radrick

28.07.2011 13:02

Полные и очень обнадеживающие данные исследований фазы 1b-2 экзон-пропускающего препарата eteplirsen (AVI-4658), разработанного для лечения части пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД), показали, что состав безопасен и хорошо переносим, и что он способен значительно увеличивать производство необходимого протеина дистрофина у реципиентов, не вызывая нежелательной иммунной реакции

Исследователи сообщают, что результаты свидетельствуют о том, что eteplirsen имеет потенциал в замедлении прогрессирующего течения МДД, и теперь необходимы более продолжительные исследования для проверки функциональной эффективности препарата.

Обнадеживающие предварительные результаты этого 12-недельного исследования и дополнительного 12-недельного наблюдения были представлены в апреле 2011 на конференции American Academy of Neurology, однако до настоящего времени была доступна лишь ограниченная информация

Экспериментальный состав был разработан биотехнологической компанией AVI BioPharma из Bothell, Wash. Данные исследований были предтавлены компанией 25 июля 2011 одновременно с их публикацией в Британском медицинском журнале The Lancet

Eteplirsen воздействует на 51 экзон гена дистрофина

Eteplirsen – антисмысловой олигонуклеотид, разработанный для того, чтобы не допустить включения секции дистрофинового гена, именуемую экзоном 51, в окончательную генетическую инструкцию, используемую клетками для синтеза мышечного протеина дистрофина. Препарат вводится внутривенно

МДД обусловлена полным или почти полным отсутствием функционального протеина дистрофина в скелетных мышцах и в мышце сердца, что связано с большим количеством различных мутаций в гене дистрофина. Цель методики пропуска экзонов – способствовать синтезу укороченного, частично функцинального дистрофина из имеющихся у пациента генетических инструкций

Разработчики пропуска экзонов надеются, что в случае успеха препараты для пропуска экзонов смогут конвертировать МДД в более легкую мышечную дистрофию Беккера (МДБ), а может даже сможет облегчить течение заболевания еще больше, чем при МДБ. У людей с МДБ вырабатывается частично функциональный укороченный дистрофин, что позволяет им сохранять подвижность и функциональность много дольше, чем при МДД

Исследование проводилось для изучения безопасности и биохимической эффективности

19 мальчиков с МДД в возрасте 6-13 лет и с мутациями, поддающимися обработке посредством пропуска экзона 51, получали еженедельную внутривенную ин'екцию eteplirsen в течение 12 недель. Все участники были разделены на 6 групп, каждая последующая группа получала препарат в более высокой дозе, чем предыдущая (0,5-1-2-4-10-20 мг на кг массы тела)

Основной целью этого исследования фазы 1b-2, проводившегося в Великобритании в London и Newcastle Upon Tyne, была оценка безопасности и переносимости различных доз препарата

Вторичной целью была оценка того, как препарат усваивается и распределяется по организму, а также способность препарата инициировать пропуск экзона 51 и восстановление синтеза дистрофина.
Пациенты подвергались мышечной биопсии до начала исследований и по прошествии 12 недельного введения eteplirsen
Синтез дистрофина примерно коррелирует с дозой препарата
Eteplirsen был безопасен и хорошо переносим, не было отмечено никаких серьезных побочных эффектов, связанных с его применением

Обработка вызывала пропуск экзона 51 во всех группах (при всех дозах) Синтез значимого количестванового протеина был отмечен у 7 пациентов (в группах 3,5 и 6) В основном (хотя и не во всех случаях) количество вновь синтезированного протеина коррелировало с дозой препарата, т.е. применение более высоких доз соответствовало бОльшему синтезу дистрофина

Трое пациентов с наилучшей реакцией на обработку были в группах 3, 5 и 6. У одного пациента из группы 3 в биоптате до обработки был 1% дистрофин-положительных волокон, а в биоптате после обработки – 21%

У пациента из группы 5 – соответственно 1% и 15% дистрофин-положительных волокон до и после обработки

Наилучшие показатели были у пациента из группы 6: соответственно 3% и 55% дистрофин положительных волокон до и после обработки

У пациентов с высокими уровнями дистрофина также были отмечены повышенные уровни мембранных протеинов, обычно связанных с дистрофином, на основании чего исследователи сделали вывод о том, что дистрофин - функционален

Иммунная система допускает новый дистрофин

В двух группах с самыми высокими дозами анализ биоптатов показал сниженное количество потенциально опасных Т-клеток, вырабатываемых иммунной системой, после обработки по сравнению с исходным. Не было выявлено антител (протеинов иммунной системы) на вновь синтезированный дистрофин ни у одного из участников исследования
Эксперты беспокоились, что любая обработка, повышающая уровни функционального дистрофина, может запустить нежелательный иммунный ответ у пациентов, у которых ранее функциональный дистрофин не вырабатывался. Пока, однако, eteplirsen в тех дозах, которые использовались в исследовании, не вызвал отторжения дистрофина иммунной системой
Для выявления функциональных изменений нужны более продолжительные исследования
Тесты мышечной функциональности не показали каких-либо дозо-зависимых изменений, и большинство пациентов оставались функционально стабильными в течение всего периода исследования. Четверо потеряли способность к хождению, что, как отмечают исследователи, было ожидаемо.
Исследователи отмечают, что более длительные исследования с применением таких доз, как в группе 5, или более высоких, может вероятно привести к «значимой экспрессии дистрофина, что будет иметь положительный эффект по предотвращению мышечной дегенерации при МДД»
Они также говорят, что eteplirsen “имеет потенциал в улучшении естественного течения МДД, и теперь необходимо провести исследования его клинической эффективности»
Клиническое исследование eteplirsen идет в Columbus, Ohio
AVI BioPharma спонсирует исследование eteplirsen фазы 2 в США с участием по меньшей мере 12 мальчиков. Это исследование, которое было временно приостановлено в июне 2011, сейчас идет полным ходом
Исследование проводится под руководством Jerry Mendell в Nationwide Children's Hospital в Columbus, Ohio
Это рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, мультидозовое исследование, фаза II
В исследовании будут участвовать 12 ходячих мальчиков от 7 до 13 лет с делециями со сдвигом рамки чтения, поддающихся исправления путем пропуска экзона 51 (например, делеции экзонов 45-50, 47-50, 48-50, 49-50, 50, 52 , 52-63)
Участники будут поделены на 3 группы:
Группа 1 (4 человека) – 50мг/кг eteplirsen раз в неделю в течение 24 недель посредством 60-минутной внутривенной инфузии;
Группа 2 (4 человека) – 30мг/кг eteplirsen раз в неделю в течение 24 недель посредством 60-минутной внутривенной инфузии;
Группа 3 (4 человека) – плацебо в соответствующей дозе (группа 3а – два человека, доза 50 мг/кг; группа 3b – два человека, доза 30 мг/кг) раз в неделю в течение 24 недель посредством 60-минутной внутривенной инфузии
Оценка эффективности будет проводиться по количеству дистрофин-положительных волокон в биоптате до и после обработки. Вторичным критерием оценки будет количество CD3, CD4, CD8 лимфоцитов в биоптате до и после обработки
Координатор исследования - Ana Maria Gomez
Этот e-mail адрес защищен от спам-ботов, для его просмотра у Вас должен быть включен Javascript
quest.mda.org

Опрос

Если бы у Вашего ребенка обнаружили неизлечимую болезнь ,согласились бы Вы принять участие в клинических испытаниях ?

	Да.
	Нет.
	Не знаю.
	Немного подождал бы , чтобы увидеть первые результаты испытаний.
	Искал и добивался бы принять участие в испытаниях.